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Kontrovers

Schizophrenie: Stellenwert und aktueller Stand
Kognitive Remediation in der Schizophrenie-Behandlung
Prof. Dr. phil. Wolfgang Wölwer

Die überwiegende Mehrzahl schizophren Erkrankter weist neben der klinisch dominanten Positiv- und Negativsymptomatik auch deutliche kognitive Beeinträchtigungen auf. Letztere wurden bereits von Bleuler und Kraepelin als ein Kernsymptom der Schizophrenie beschrieben, sind jedoch erst in den letzten 25 Jahren in den wissenschaftlichen und therapeutischen Fokus gerückt [1].

Die verstärkte Aufmerksamkeit ist hauptsächlich auf die Häufigkeit und das Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen, deren Verlaufsstabilität sowie auf die Bedeutung für die Funktionsfähigkeit der Betroffenen im Alltag zurückzuführen.

Sowohl große Vergleichsstudien als auch Metaanalysen zeigen, dass mehr als 75% der schizophren Erkrankten eine eingeschränkte kognitive Funktionsfähigkeit gegenüber alters- und bildungsvergleichbaren Gesunden haben [2, 3]. Die Beeinträchtigungen betreffen eine Vielzahl kognitiver Funktionsbereiche und weisen im Mittel jeweils relativ große Effektstärken von ca. d=1.0 auf. Im Bereich der basalen Kognitionen (auch als „Neurokognitionen“ bezeichnet) sind insbesondere Prozesse beeinträchtigt, die Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit sowie die exekutiven Funktionen Problemlösen und Planen betreffen [3]. Vergleichbar große Beeinträchtigungen bestehen auch in sozial-kognitiven Prozessen, d. h. den der sozialen Interaktion zu Grunde liegenden mentalen Prozessen [4]; hierzu zählen die Interpretation sozialer Situationen (soziale Wahrnehmung) und des nonverbalen Affektausdrucks (Affektdekodierung), die Attribution für eigenen Erfolg und Misserfolg und die Fähigkeit, sich in die Gedanken und Gefühle von anderen Menschen hineinversetzen zu können („Theory of Mind“).

Besondere Wichtigkeit erlangen kognitive Beeinträchtigungen, weil diese deutlich mehr zu den Einschränkungen in der Bewältigung des alltäglichen Lebens schizophren Erkrankter beitragen als die klinische Symptomatik [5]. Im Vergleich zu neurokognitiven Beeinträchtigungen haben sich dabei sozial-kognitive Beeinträchtigungen neben ihrer schon konzeptuell engeren Beziehung zur sozialen Funktionsfähigkeit auch empirisch als besonders bedeutsam für eine mangelnde Bewältigung des alltäglichen Lebens erwiesen [6]; daher kommt sozial-kognitiven Störungen in neuerer Zeit verstärkt Beachtung zu.

Vor diesem Hintergrund ist es besonders nachteilig, dass sowohl basal- als auch sozial-kognitive Beeinträchtigungen weitgehend verlaufsstabil sind. Bereits bei Personen mit Hochrisiko-Status für eine Psychose liegen die Leistungen unter dem Niveau von vergleichbaren Gesunden [7], verbleiben bei manifest Erkrankten trotz klinisch wirksamer antipsychotischer Behandlung in der Regel auf niedrigem Niveau und sind sowohl in akut-symptomatischen als auch in remittierten Stadien der Erkrankung nachweisbar [1, 8]. Die Verlaufsstabilität ergibt sich auch dadurch, dass die primär auf Positiv- und Negativsymptomatik abzielende medikamentöse antipsychotische Therapie keine klinisch bedeutsamen Effekte auf das Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen zeigt [9, 10]. Der Nachweis kognitiver Störungen bei Hoch Risiko-Personen und in der Prodromalphase spricht dafür, dass sie Vulnerabilitätsfaktoren für die Ausbildung einer Psychose darstellen [11].

Die hohe Prävalenz, das klinisch relevante quantitative und qualitative Ausmaß sowie die starke Bedeutung für das Funktionsniveau im Alltag bei gleichzeitiger Verlaufsstabilität infolge unzureichender Wirkung bisheriger Therapieansätze begründen einen Bedarf an alternativen Behandlungsmethoden. Diesbezüglich wird einerseits an der Entwicklung medikamentöser Ansätze mit Hilfe sogenannter „cognitive enhancers“ gearbeitet [9], andererseits wurden in der Zwischenzeit bereits Therapiemöglichkeiten entwickelt, die unter dem Begriff „kognitive Remediation“ zusammengefasst werden.

Arten kognitiver Remediation
Unter kognitiver Remediation werden trainingsbasierte Interventionen zusammengefasst, die über eine Verbesserung kognitiver Prozesse hinaus mittelbar auch überdauernde Vorteile für die psychosoziale Funktionsfähigkeit anzielen. Es handelt sich um derzeit noch recht heterogene Therapieprogramme, die sich hinsichtlich ihres inhaltlichen Fokus und dessen Breite sowie der verwendeten Therapiestrategien deutlich unterscheiden. So werden je nach Programm basalkognitive, sozial-kognitive und/oder meta-kognitive Funktionen anvisiert, die entweder nach einem restaurativen Ansatz mittels wiederholten Trainings bei sukzessiver Steigerung des Schwierigkeitsgrads („drill & practice“) und/oder nach einem kompensatorischen Ansatz durch Vermitteln von Strategien zur Kompensation kognitiver Beeinträchtigungen verbessert werden
sollen. Eine aktuelle Übersichtsarbeit über 99 kognitive Remediationsstudien zeigt, dass basal-kognitive Remediation insbesondere restaurative Ansätze verfolgen, während zur Remediation sozial-kognitiver Beeinträchtigungen eher eine Kombination restaurativer und kompensatorischer Ansätze („drill & strategy“) eingesetzt wird [12]. Allerdings sind die Grenzen anhand des inhaltlichen Fokus nicht immer klar zu ziehen, da die Remediationsprogramme häufig mehrere Zielbereiche innerhalb basaler und/oder sozialer Kognition aufweisen und damit eher auf einer Dimension zwischen fokussierten („molekularen“) und breiten („molaren“) Ansätzen variieren: Die fokussiertesten Trainingsansätze zielen auf bestimmte kognitive Einzelfunktionen wie z. B. Gedächtnis oder Affektdekodierung. Trainingsprogramme für mehrere kognitive Funktionen innerhalb eines der Funktionsbereiche basaler und/ oder sozialer Kognition nehmen eine Mittelstellung ein, während die noch breiteren Ansätze bereichsübergreifend konzipiert sind und zum Teil auch verhaltensbezogenen Fertigkeiten, wie z. B. soziale Kompetenzen in das Training einbeziehen [13]. Als Beispiele für den deutschsprachigen Raum kann das „Training der Affektdekodierung“ (TAD)[14] für einen eher fokussierten Behandlungsansatz genannt werden, während die „Integrierte Psychologische Therapie“ (IPT) [15] bzw. ihre aktuelle Überarbeitung „Integrierte Neurokognitive Therapie“ (INT) [16] sowie das Metakognitive Training [17] einen breiteren Ansatz verfolgen.

Effektivität kognitiver Remediation
Für vorwiegend basal-kognitive Remediationsprogramme zeigen Metaanalysen auf der Basis von mittlerweile 40 Studien Verbesserungen der trainierten Prozesse sowohl nach Abschluss des Trainings als auch im Rahmen von Follow-up-Untersuchungen mit mindestens kleinen bis mittleren Effektstärken in aggregierten Leistungsmaßen (d = 0.43 - 0.45) und auch kognitiven Einzelfunktionen (d = 0.15 für visuelles Gedächtnis bis d = 0.57 für Problemlösen). Zudem konnten moderate Transfereffekte auf globale Maße des psychosozialen Funktionsniveaus beobachtet werden (d = 0.37 - 0.42), während sich auf die klinische Symptomatik nur recht kleine Effekte ergaben (d = 0.17 - 0.18) [18, 19]. Ein Vergleich mit einer neueren Metaanalyse, die sich ausschließlich auf sozial-kognitive Remediationsprogramme bezieht, legt nahe, dass diese in ihrer primären Wirkung zumindest auf einige der angezielten sozial-kognitiven Prozesse wirksamer sind (d = 1.01 für Affektdiskrimination, d=0.71 für Affektdekodierung) und auch einen stärkeren Generalisierungseffekt auf die soziale Funktionsfähigkeit haben (d = 0.78) [20]. Selbst die Effekte auf die klinische Gesamtsymptomatik (d = 0.68) sind bei nur mäßigen Effekten auf die Positiv- (d = 0.26) und Negativsymptomatik (d = 0.15) beträchtlich, obwohl die klinische Symptomatik nicht zu den Zielbereichen der Programme im Sinne der eingangs erwähnten Definition zählt. Die Datenbasis für diese Effekte ist mit sieben bis 15 Studien (je nach betrachtetem Zielbereich) allerdings vergleichsweise gering, so dass bei der Interpretation noch Vorsicht geboten ist.

Post-hoc-Analysen zeigen, dass Generalisierungseffekte auf die soziale Funktionsfähigkeit vor allem bei Einsatz strategieorientierter Remediationsansätze erzielt werden [19]; da strategieorientierte Remediationsansätze in sozial-kognitiven häufiger als in basal-kognitiven Programmen verwendet werden, mag dies – neben der oben erwähnten engeren konzeptuellen und empirischen Beziehung zwischen sozial-kognitiven Prozessen und dem sozialen Funktionsniveau – zu den stärkeren Generalisierungseffekten von sozial-kognitiven Remediationsprogrammen beigetragen haben. Erste Studien weisen zudem darauf hin, dass die Remediation kognitiver Prozesse im Vergleich zur Standardbehandlung auch die gesundheitlichen und sozialen Kosten der Erkrankung reduzieren kann [21]: Insbesondere in den ersten Jahren der Erkrankung trägt kognitive Remediation zu höheren Raten an Beschäftigung oder selbständigem Wohnen bei den Betroffenen bei [22].

In aktuellen Behandlungsleitlinien für Schizophrenie wird die Wirksamkeit von kognitiver Remediation allerdings als noch nicht gesichert bewertet: So enthält die deutsche S3-Leitlinie lediglich eine Empfehlung mit dem Evidenzgrad C [23], während die Leitlinien in Großbritannien (NICE [24]) und den USA (PORT [25, 26]) keine Empfehlung für kognitive Remediation bei Schizophrenie aussprechen. Gründe für die fehlende Empfehlung liegen in restriktiveren Kriterien für den Einschluss von Studien in die Evidenzrecherchen und restriktiveren Ergebnisbewertungen, wobei zudem die Heterogenität der Interventionen, die häufig nur kleinen Stichproben und heterogenen Effekte der Studien und die bisher häufig noch fehlenden Daten zur Dauerhaftigkeit der Effekte bemängelt werden.

Perspektiven kognitiver Remediation
Die bisherige Befundlage zur Effektivität kognitiver Remediation ist angesichts dieses noch vergleichsweise jungen Forschungsfeldes insgesamt als sehr positiv und vielversprechend zu bewerten. Die häufig noch fehlenden Daten an aussagekräftigen großen Kollektiven sowie zur Dauerhaftigkeit der Effekte dürften nicht mehr lange auf sich warten lassen. Aufwändiger wird dagegen die weitere Isolierung von wirkungsrelevanten Merkmalen der Interventionen sein, die dann auch eine Reduktion der Heterogenität der Programme nach sich ziehen dürfte. Vordringlich ist dabei eine Steigerung der Generalisierungseffekte auf die soziale Funktionsfähigkeit der Betroffenen im Alltag. Ein vielversprechender Weg dorthin könnte durch Posthoc-Auswertungen zu den Metaanalysen aufgezeigt werden, die auf eine Steigerung der Effektivität kognitiver Remediation in diesem Bereich weisen, wenn diese Interventionen mit psychiatrischen Rehabilitationsmaßnahmen wie Arbeitsrehabilitation oder sozialem Kompetenztraining kombiniert werden [27]. Diesbezüglich konnte kürzlich eine erste experimentelle Studie zeigen, dass ein Training sozialer Fertigkeiten im Anschluss an ein basal-kognitives Training zu einer moderaten, aber stabilen Steigerung der Effekte auf das psychosoziale Funktionsniveau führt [28]. Allerdings gingen die Kombinationseffekte auf das psychosoziale Funktionsniveau mehrheitlich nicht über das Maß von d = 0.4 - 0.5 hinaus, über welches in entsprechenden Metaanalysen für soziales Kompetenztraining auch alleine berichtet wird [29, 30]. Angesichts der in den vorstehenden Abschnitten genannten Ergebnisse zu den Vorteilen sozial-kognitiver Remediationsprogramme dürfte eine Steigerung der Effekte zu erwarten sein, wenn statt einer basal-kognitiven eine sozial-kognitive Remediation mit sozialem Kompetenztraining kombiniert wird und diese Kombination nicht sukzessive, sondern ineinander verschränkt erfolgt. Eine solche Untersuchung zur Effektivität eines ”Integrierten Therapieprogramms sozialer Kognitionen und sozialverhaltensbezogener Fertigkeiten (ISST)” wird derzeit mit Förderung durch das Ministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen des neuen Forschungsverbunds ESPRIT („Enhancing Schizophrenia Prevention and Recovery through Innovative Treatments“) durchgeführt.

Aus: neuro aktuell Ausgabe 5, Juni 2015

Prof. Dr. phil. Wolfgang Wölwer und Dipl.-Psych. Agnes Lowe
Medizinische Fakultät der Universität Düsseldorf

Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Wolfgang Wölwer
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Medizinische Fakultät · Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
LVR Klinikum Düsseldorf
Bergische Landstraße 2 · 40629 Düsseldorf
Tel.: 0211/9222002 · Fax: 0211/9222020
E-Mail: woelwer@uni-duesseldorf.de

Literatur:
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3. Reichenberg, A., The assessment of neuropsychological functioning in schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci, 2010. 12(3): p. 383-92.
4. Savla, G.N., et al., Deficits in Domains of Social Cognition in Schizophrenia: A Meta-Analysis of the Empirical Evidence. Schizophr Bull, 2013. 39: p. 979-92.
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9. Kroken, R.A., et al., A critical review of pro-cognitive drug targets in psychosis: convergence on myelination and inflammation. Front Psychiatry, 2014. 5: p. 11.
10. Kucharska-Pietura, K., and A. Mortimer, Can antipsychotics improve social cognition in patients with schizophrenia? CNS Drugs, 2013. 27(5): p. 335-43.
11. Fusar-Poli, P., et al., Predicting psychosis: meta-analysis of transition outcomes in individuals at high clinical risk. Arch Gen Psychiatry, 2012. 69(3): p. 220-9.
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